【Science】举全球之力，WHO领衔开展“新冠F4药物”大规模临床试验

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 

作者：Reduction C

导言：一种已经用来对付HIV的药物组合,一种二战时期首次被用于治疗疟疾的抗病毒药物，一种去年刚刚折戟埃博拉病毒对抗的药物，一种可以帮助病毒失活的免疫系统信使，针对“新冠F4药物”的话题声在近两个月来不绝于耳，各国临床试验正如火如荼地开展中，然而这些药物中的任何一种能成为挽救COVID-19患者的关键吗？

Science于昨日追踪报道了上周五世界卫生组织(WHO)宣布的一项名为“SOLIDARITY（团结）”的大规模全球试验，这项试验的目的是确定是否有任何可靠的治疗COVID-19的药物。其规模前所未有，力图在在大流行期间迅速收集可靠的科学数据。这项研究会包括数十个国家的数千名病人，试验设计得尽可能简单，以便于深陷大量新冠患者蜂拥而至泥沼的前线医院也可以受惠。

如何进入SOLIDARITY试验

“SOLIDARITY”受试者招募应该是比较容易的。世卫组织的一名医务官员Ana Maria Henao-Restrepo说当确诊的COVID-19病例被认为符合资格时，医生可以将病人的数据输入世卫组织的网站，但同时也需要录入任何可能改变疾病进程的潜在疾病，如糖尿病或艾滋病毒感染。参与者必须签署一份知情同意书，并以电子方式扫描并发送给世卫组织。在医生声明他的医院有哪些药物可供使用后，该网站将随机将病人随机分配到可获得的试验药物组或COVID-19目前的标准治疗组中。

“在那之后，不需再进行更多的测试或者填写冗长的文件，”。医生会记录病人出院或死亡的日期，住院时间，以及病人是否需要氧通气治疗，她说，“就这么简单。”这种设计并没有按照医学研究中的黄金标准双盲来进行，因此，如果患者知道他们接受了一种候选药物，就会产生安慰剂效应。但世卫组织表示，它必须在科学严谨性和速度之间取得平衡。Henao-Restrepo说，这项试验的构想在不到两周前就出现了，该机构希望下周建立辅助文档和数据管理中心。“我们正在以创纪录的时间做这件事，”她说，“尽快得到答案，找出哪些有效，哪些不起作用，这一点很重要。我们认为随机证据是最好的方法。”

纽约大学兰根医学中心的生物伦理学家亚瑟·卡普兰评论说这种设计很正确：“没有人想给前线的医护人员增加负担。”尽管非前线的医院可能有更多精力去跟踪患者体内的病毒水平等其他指标。但正如柏林大学的病毒学家克里斯蒂安·德罗斯顿(Christian Drosten)说的一样，这是一种新型疾病，就算你发现了病毒量减少也不意味着药物有效。这样来说世卫组织简单粗暴的衡量方法最快最有效。

为什么是选择了F4?

目前医院人满为患，而约15%的COVID-19患者患有严重疾病，迫切需要治疗。因此，研究人员和公共卫生机构没有从零开始开发和测试可能需要数年时间研发的药物，而是寻求重新使用已被批准用于其他疾病的药物，这些已批准的药物在很大程度上是安全的。他们还在研究未经批准的药物，这些药物在其他两种致命冠状病毒（SARS和MERS）的动物试验中表现良好。找到COVID-19的有效药物，不仅可以拯救重病患者的生命，也可以通过预防性给予，以保护医护人员和其他高危人群。同时也可以减少病人在重症监护病房的时间，腾出关键的医院床位。

科学家已经提出了数十种现有的化合物用于测试，但世卫组织正在集中精力研究四种最有希望的疗法：一种名为雷莫地韦的实验性抗病毒化合物；一种抗疟疾药物氯喹和羟基氯喹；两种艾滋病药物--利托那韦/洛匹那韦的组合；以及这种组合与β干扰素的联合使用。利托那韦/洛匹那韦的组合在关于它们在中国的一项小型临床试验中宣告失败，但世卫组织认为有必要对更多的患者进行大规模的试验。

Restrepo说，首先进行临床试验的药物清单是由一个科学家团队为世卫组织制定的，他们自今年1月以来一直在评估候选疗法的证据。该团队选择了最有可能起作用的药物；而这些药物以前的使用数据证明了其安全性；如果试验表明这些药物有效的话，这些药物的供应可能足以治疗大量患者。

下面将对试验采取的四种疗法进行简要说明：

瑞德西韦

疫情使得这种被药物重新进入大家视野。它最初由吉利德（Gilead）公司开发的用于对抗埃博拉病毒和相关病毒的药物，瑞德昔韦可以通过抑制RNA依赖性RNA聚合酶来抑制病毒复制。去年，在刚果民主共和国埃博拉疫情爆发期间，研究人员对瑞德昔韦进行了测试，它没有显示任何效果。2017年，北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在体外和动物研究中表明，该药物可以抑制引起SARS和MERS的冠状病毒。

美国首例COVID-19患者在病重后接受了瑞德昔韦治疗。根据NEJM 的病例报告，他第二天有所改善。同时另一名接受了瑞德昔韦的加州患者，医生之前认为可能无法生存，但他也康复了。这些来自个别病例的证据并不能证明药物是安全有效的。不过，从SOLIDARITY试验中的药物来看，“瑞德昔韦最有可能在临床上使用”，复旦大学冠状病毒研究者姜世勃说。

氯喹和羟氯喹

在上周五的新闻发布会上，唐纳德·特朗普总统称氯喹和羟氯喹是“改变游戏规则的人”。特朗普说：“我对此感觉很好。”他的言论导致对这种具有数十年历史的抗疟药的需求激增。

 法国的研究人员发表了一项研究，他们用羟氯喹治疗了20名COVID-19患者。他们得出的结论是，该药物可大大降低鼻拭子中的病毒载量。但这不是随机对照试验，也没有报告死亡等临床结果。在周五发布的指南中，美国重症监护医学会表示：“没有足够的证据发表关于在COVID-19的重症成人中使用氯喹或羟氯喹的建议。”

特别是羟氯喹弊大于利。该药物具有多种副作用，在极少数情况下会伤害心脏。加利福尼亚大学圣地亚哥分校的传染病医生戴维·史密斯说，由于患有心脏病的人患严重COVID-19的风险较高，因此值得关注。

利托那韦/洛匹那韦

这种以Kaletra公司销售的药物于2000年在美国获准用于治疗艾滋病。雅培公司开发了洛匹那韦，专门用于抑制HIV的蛋白酶，这是一种在新病毒组装过程中将长的蛋白质链切割成肽的重要酶。由于洛匹那韦在人体中会被我们自己的蛋白酶迅速分解，因此同时给予小剂量利托那韦（另一种蛋白酶抑制剂），可使洛匹那韦在体内持续更长的时间。

该组合也可以抑制其他病毒的蛋白酶，特别是冠状病毒。尽管这些试验的结果尚不明确，但它在感染MERS病毒的狨猴中已显示出功效，并且也已在SARS和MERS患者中进行了试验。

但是，针对该药的COVD-19的首次试验结果并不令人鼓舞。武汉的医生于3月15日的NEJM中针对199名重症患者的临床试验报道，相较于标准治疗方案，每天加用用洛匹那韦/利托那韦2片的治疗结果没有显著差异。虽然这种药物平时使用是安全的，但它可能会与通常用于重症患者的药物发生相互作用，有临床医生发出警告说这可能会导致严重的肝脏损害。

利托那韦/洛匹那韦+干扰素

SOLIDARITY还将测试将上述抗病毒药物组合与干扰素-β结合的方案，干扰素-β是一种调节体内炎症的分子，在感染MERS的狨猴中显示出作用。

德国吉森大学的肺部感染专家Susanne Herold认为对严重COVID-19的患者使用干扰素-β可能有风险。她警告说：“如果在疾病晚期给予，可能很容易导致更严重的组织损伤，而不是帮助患者。”

参考文献https://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-launches-global-megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments

推荐阅读：抗击疫情，转化医学网内容团队系列报道：